Tras la brillante introducción («Un nuevo Demócrito al lector»), Burton, reputado conocedor de toda la trama melancólica, la antigua o la neogalénica, habla explícitamente aquí, de las causas de la tristeza: la naturaleza, los astros, la vejez, la herencia, la dieta, las evacuaciones, el sueño y la vigilia, todas las pasiones y turbaciones de la mente -imaginación, ira, juego, erudición-, la mala educación («los niños se descorazonan e intimidan de tal modo que nunca después tienen valor... ni se complacen con nada»).

Asimismo, en la tercera sección recorre todos los síntomas de la melancolía, en el cuerpo o en la mente, para concluir con una breve valoración de los pronósticos de ese mal que había avanzado de modo notable en su época hasta convertirse casi en una melodía reiterativa. Por supuesto que Burton, además de todo el entramado clásico y medieval de esta discusión inveterada, se hace eco de los tratados específicos más recientes, de Laurens, Bright, o del propio Ferrand (su Melancolía erótica); de las contribuciones médicas (o naturalistas) españolas, como las de Cristóbal de Vega o Luis Mercado (tan reconocidos en la Europa barroca), y extranjeras: Paracelso, Fuchs, Platter, Gesner, Porta, Aldrovandi o muchos otros más.